ซาราห์อายุ 34 ปี เธอพยายามตั้งครรภ์มาสี่ปีแล้ว และใช้เวลาสองปีที่ผ่านมาในการรักษาเด็กหลอดแก้ว การย้ายตัวอ่อนทั้งสองล้มเหลว

เอ็มบริโอทั้งสองได้ผ่านการทดสอบทางพันธุกรรมก่อนการปลูกถ่ายอย่างเข้มงวดแล้ว การวิเคราะห์คาริโอไทป์แสดงให้เห็นโครโมโซมปกติโดยสมบูรณ์ การตรวจอัลตราซาวนด์รอบการตกไข่แสดงให้เห็นว่าเยื่อบุโพรงมดลูกของเธอมีความหนาถึงความหนาที่คาดไว้คือ 9 มม. ระดับเอสตราไดออลและโปรเจสเตอโรนของเธอยังอยู่ในช่วงอ้างอิงตามปกติ การประเมินการสืบพันธุ์ตามปกติไม่พบความผิดปกติที่ชัดเจน และการส่องกล้องโพรงมดลูกไม่พบติ่งเนื้อหรือการยึดเกาะ

จากนั้นผู้เชี่ยวชาญด้านการสืบพันธุ์ของเธอแนะนำให้ทำการทดสอบยีนเมแทบอลิซึมของโฟเลต

รายงานอ่านว่า: MTHFR c.677C>T: TT Genotype; c.1298A>C: จีโนไทป์ AC

ซาราห์ไม่เข้าใจตัวอักษรและตัวเลข แพทย์ของเธออธิบายว่ารูปแบบนี้อาจหมายความว่ากระบวนการเผาผลาญโฟเลตของเธอทำงานได้เพียงประมาณ 30% ของประสิทธิภาพปกติเท่านั้น เป็นเวลาหลายปีที่เธอรับประทานกรดโฟลิกปกติขนาดมาตรฐาน 0.4 มก. ทุกวัน

เมื่อมองย้อนกลับไป ปัญหาอาจซ่อนเร้นถึงระดับโมเลกุลที่เธอไม่เคยคิดจะตรวจสอบ

การศึกษาในปี 2016 ที่ตีพิมพ์ใน *พันธุศาสตร์มนุษย์* เสนอส่วนหนึ่งของคำอธิบายเหตุใดเอ็มบริโอที่มีโครโมโซมปกติจึงยังสามารถสูญเสียความสามารถในการปลูกถ่ายได้?

ทีมวิจัยมุ่งเน้นไปที่ความหลากหลายสองประการที่พบบ่อยใน **ยีน MTHFR** พวกเขาคัดเลือกผู้ป่วย 138 รายที่เข้ารับการรักษาด้านการเจริญพันธุ์ และอาสาสมัครควบคุมการเจริญพันธุ์ 161 ราย กลุ่มตัวอย่างประกอบด้วยผู้คนที่มีเชื้อสายยุโรป รวมถึงบุคคลที่มีภูมิหลังเป็นแอฟริกาเหนือและเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ การผสมผสานทางชาติพันธุ์ในวงกว้างนั้นทำให้ข้อมูลมีรากฐานที่แข็งแกร่งยิ่งขึ้น

ผลการวิจัยชี้ไปในทิศทางที่ชัดเจน

จีโนไทป์ MTHFR c.1298A>C ของมารดามีอิทธิพลอย่างมีนัยสำคัญต่อโอกาสในการตั้งครรภ์ จีโนไทป์ MTHFR ของทั้งพ่อและแม่อาจส่งผลโดยตรงต่อการก่อตัวของเอ็มบริโอ aneuploid

ในบรรดาผู้ป่วยที่มีภาวะมีบุตรยาก นักวิจัยยังพบรูปแบบที่ผิดปกติอีกด้วย ในผู้ป่วยที่มีประวัติความล้มเหลวในการฝังตัวอ่อนหรือการแท้งบุตร MTHFR c.677C>T polymorphism แสดงการเบี่ยงเบนที่มีนัยสำคัญจากความสมดุลของ Hardy-Weinberg ในพันธุศาสตร์ประชากร การเบี่ยงเบนประเภทนี้มักชี้ให้เห็นว่าจีโนไทป์บางชนิดถูกสร้างขึ้นโดยแรงกดดันในการคัดเลือกทางชีววิทยาบางรูปแบบภายในกลุ่มเฉพาะ

การค้นพบที่สำคัญยิ่งกว่านั้นมีศูนย์กลางอยู่ที่การฝังตัวมันเอง

อัลลีล 677T มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อศักยภาพการฝังตัวของตัวอ่อนที่มีโครโมโซมปกติ การค้นพบดังกล่าวช่วยเติมเต็มช่องว่างที่แพทย์สังเกตมานานแล้ว

ตัวอ่อนอาจมีจำนวนโครโมโซมที่ถูกต้อง แต่ในขณะที่มันสัมผัสกับเยื่อบุโพรงมดลูก ก็อาจสูญเสียกิจกรรมทางชีวภาพที่จำเป็นต่อการพัฒนาต่อไป

กิจกรรมของเอนไซม์ที่ลดลงทำให้เกิดปฏิกิริยาลูกโซ่ด้วยกล้องจุลทรรศน์ได้อย่างไร

ยีน MTHFR ให้คำแนะนำในการทำเมทิลีนเตตระไฮโดรโฟเลตรีดักเตส เอนไซม์นี้อยู่ที่ศูนย์กลางของวิถีเมแทบอลิซึมของโฟเลต

หลังจากที่กรดโฟลิกเข้าสู่ร่างกายแล้วจะไม่สามารถนำมาใช้โดยตรงได้ ต้องผ่านขั้นตอนการแปลงที่ซับซ้อนหลายขั้นตอน เอนไซม์ MTHFR อยู่ในขั้นตอนสุดท้ายและสำคัญที่สุด

เมื่อเกิดการกลายพันธุ์แบบโพลีมอร์ฟิก ประสิทธิภาพของขั้นตอนนี้อาจลดลงอย่างรวดเร็ว ในคนที่มีจีโนไทป์ c.677C>T TT กิจกรรมของเอนไซม์ MTHFR อาจอยู่ที่ประมาณ 30% ของระดับปกติเท่านั้น หากมีการกลายพันธุ์ของ c.1298A>C การสูญเสียการทำงานของเอนไซม์จะเด่นชัดยิ่งขึ้น

ลองนึกถึงสายการประกอบของโรงงานที่มีเครื่องจักรที่สำคัญที่สุดทำงานช้าเกินไป วัตถุดิบกองพะเนินอยู่ที่ต้นน้ำ ในขณะที่ผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปที่จำเป็นต่อปลายน้ำยังคงมีอยู่ไม่เพียงพอ

การพัฒนาตัวอ่อนเป็นโครงการกล้องจุลทรรศน์ที่ต้องใช้ทรัพยากรอย่างเข้มข้น การแบ่งเซลล์อย่างรวดเร็วต้องใช้พิวรีนและไพริมิดีนจำนวนมากเพื่อสร้าง DNA ใหม่ การควบคุมการแสดงออกของยีนขึ้นอยู่กับกลุ่มเมทิลสำหรับ DNA methylation กระบวนการเหล่านี้อาศัยผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายที่เกิดจากกิจกรรม MTHFR อย่างมาก: 5-เมทิลเตตระไฮโดรโฟเลต

เมื่อการจัดหาผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปไม่เพียงพอ ข้อบกพร่องจะเริ่มปรากฏให้เห็นในระดับจุลภาค โครโมโซมมีแนวโน้มที่จะแยกตัวไม่ถูกต้อง นำไปสู่ตัวอ่อนที่มีเซลล์เดียว แม้ว่าจำนวนโครโมโซมจะเป็นปกติ แต่เมทิลเลชั่นที่ผิดปกติยังคงสามารถดึงกิจกรรมทางสรีรวิทยาตามปกติของตัวอ่อนได้

Transposons เป็นเหมือนม้าเปลี่ยวภายในจีโนม ภายใต้สภาวะปกติ เมทิลเลชั่นจะกักเก็บพวกมันไว้ เมื่อกลุ่มเมทิลขาดแคลน บังเหียนจะคลายตัว ความเสถียรของจีโนมเริ่มแตกสลาย

การเปลี่ยนแปลงของ Epigenetic นั้นเงียบ พวกเขาไม่ได้เปลี่ยนลำดับดีเอ็นเอ แต่สามารถปิดยีนพัฒนาการที่สำคัญได้ เมื่อเอ็มบริโอสูญเสียกิจกรรม จะไม่สามารถสร้างการเชื่อมต่อที่มั่นคงกับเยื่อบุโพรงมดลูกได้

เส้นทางทางเทคนิคในการหลีกเลี่ยงปัญหาคอขวดด้านเมตาบอลิซึมอยู่ที่ไหน?

การเสริมแบบดั้งเดิมทำให้เกิดปัญหาคอขวดที่นี่ กรดโฟลิกปกติขึ้นอยู่กับการแปลงเอนไซม์ MTHFR ทั้งหมด เมื่อความหลากหลายของยีนทำให้การทำงานของเอนไซม์ลดลง การเพิ่มปริมาณกรดโฟลิกเพียงอย่างเดียวไม่สามารถแก้ปัญหาที่ต้นตอได้

เหมือนรถติดใหญ่บนถนนสายหลัก การส่งรถยนต์ไปบนถนนสายเดียวกันมากขึ้นมีแต่จะทำให้ความแออัดแย่ลงเท่านั้น

กรดโฟลิกที่ไม่ได้รับการเผาผลาญจำนวนมากอาจสะสมในเลือด โมเลกุลเหล่านี้อาจครอบครองตัวรับโฟเลตบนพื้นผิวเซลล์ ทำให้ยากยิ่งขึ้นสำหรับการดูดซึมและการใช้โฟเลตที่ออกฤทธิ์จำนวนเล็กน้อย

นั่นคือเหตุผลว่าทำไมการให้แบบฟอร์มที่เสร็จสมบูรณ์โดยตรงจึงกลายเป็นแนวทางใหม่ในการแทรกแซงโภชนาการทางคลินิก

การเสริม 5-methyltetrahydrofolate โดยตรงสามารถข้ามขั้นตอนการแปลง MTHFR ได้ทั้งหมด จึงสามารถจัดหากลุ่มเมทิลและวัสดุสังเคราะห์ DNA ที่จำเป็นสำหรับการพัฒนาของตัวอ่อนได้ทันเวลา อย่างไรก็ตาม การเลือกอาหารเสริมในรูปแบบสำเร็จรูปที่เหมาะสมนั้นจำเป็นต้องอาศัยปัจจัยทางเทคนิคหลายประการ

การกำหนดค่าสเตอริโอเคมีเป็นหนึ่งในปัจจัยกำหนดสำคัญของกิจกรรม รูปแบบที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติคือโครงแบบ 6S ของ 5-เมทิลเตตระไฮโดรโฟเลต การสังเคราะห์ทางเคมีสามารถผลิตสิ่งเจือปนในรูปแบบ 6R ที่ไม่ใช้งานทางชีวภาพได้อย่างง่ายดาย เทคโนโลยีการสกัด 6S ที่มีความบริสุทธิ์สูงจึงเป็นมาตรฐานการคัดกรองเบื้องต้น

ความมั่นคงก็มีความสำคัญไม่แพ้กัน 5-methyltetrahydrofolate ฟรีมีแนวโน้มที่จะเกิดออกซิเดชันและการย่อยสลายสูง จำเป็นต้องจับกับเกลือเฉพาะเพื่อให้ยังคงใช้งานได้ที่อุณหภูมิห้อง ปัจจุบันการตกผลึกเกลือแคลเซียมเป็นวิธีแก้ปัญหาความเสถียรที่ได้รับการตรวจสอบผ่านการใช้งานทางคลินิกในระยะยาว

Magnafolate เป็นทางเลือกหนึ่งที่เหมาะกับเกณฑ์เหล่านี้ เนื่องจากเป็นวัตถุดิบโฟเลตที่ออกฤทธิ์แคลเซียม 6S-5-methyltetrahydrofolate จึงตรงกับรูปแบบการออกฤทธิ์ตามธรรมชาติที่พบในร่างกายมนุษย์ในแง่ของการกำหนดค่าเชิงพื้นที่ วัตถุดิบนี้ไม่จำเป็นต้องถูกแปลงโดยเอนไซม์เมตาบอลิซึมที่ขึ้นกับยีน มันสามารถข้ามสิ่งกีดขวางในลำไส้เข้าสู่กระแสเลือดได้โดยตรง และมีส่วนร่วมในงานกล้องจุลทรรศน์ของการแบ่งเซลล์และ DNA methylation

ช่องเมตาบอลิซึมในระดับเซลล์จะเปิดขึ้นอีกครั้ง

ต่อมาซาราห์เปลี่ยนมารับประทานอาหารเสริมที่มีโฟเลตที่ออกฤทธิ์อยู่ ในรอบการผสมเทียมครั้งที่สามของเธอ ระดับทางสัณฐานวิทยาของเอ็มบริโอยังคงเหมือนเดิม

คราวนี้ตัวอ่อนฝังแน่นแล้ว

มุมมองใหม่ในการคัดกรองเป็นประจำในการช่วยการเจริญพันธุ์

การศึกษา *พันธุศาสตร์มนุษย์* สร้างความเชื่อมโยงที่ชัดเจนระหว่างความหลากหลายของยีนและความมีชีวิตของตัวอ่อน การทดสอบยีน MTHFR แสดงให้เห็นถึงคุณค่าทางคลินิกที่แข็งแกร่งในเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์

ไม่ใช่แค่การอ่านตำแหน่งของยีนเพียงตัวเดียวเท่านั้น เป็นเครื่องมือที่มีประโยชน์ในการระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อความล้มเหลวในการปลูกถ่าย ในระหว่างรอบการผสมเทียม การปรับกลยุทธ์การแทรกแซงทางโภชนาการโดยอิงจากการทดสอบทางพันธุกรรมอาจช่วยเลือกและเพาะเลี้ยงเอ็มบริโอที่มีกิจกรรมทางชีวภาพที่แข็งแรงขึ้น

โดยพื้นฐานแล้วการเปลี่ยนจากกรดโฟลิกไปเป็นโฟเลตที่ออกฤทธิ์นั้นเป็นการปรับตัวทางเทคนิคให้เข้ากับความหลากหลายทางพันธุกรรมของมนุษย์ การตัดสินใจทางคลินิกด้านเวชศาสตร์การเจริญพันธุ์กำลังก้าวลึกเข้าไปในระดับโมเลกุล

ความก้าวหน้าทางการแพทย์มักเริ่มต้นด้วยการเห็นความแตกต่างเล็กๆ น้อยๆ อย่างชัดเจน และรู้ว่าเมื่อใดควรเข้าไปแทรกแซง

อ้างอิง

(1) Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, และคณะ ความหลากหลายในยีน MTHFR มีอิทธิพลต่อความมีชีวิตของตัวอ่อนและอุบัติการณ์ของภาวะเม็ดเลือดแดง[J] *พันธุศาสตร์มนุษย์*, 2016, 135(5): 555-568 ดอย:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y และคณะ การกระจายทางภูมิศาสตร์ของความหลากหลายของยีน MTHFR C677T, A1298C และ MTRR A66G ในประเทศจีน: ผลการวิจัยจากผู้ใหญ่ 15,357 คนของสัญชาติฮั่น [J] *กรุณาหนึ่ง*, 2013, 8(3): e57917. ดอย:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi และคณะ ลักษณะทางชีวภาพและการประยุกต์โฟเลตและ 5-เมทิลเตตร้าไฮโดรโฟเลต *วัตถุเจือปนอาหารของจีน*, 2022, ฉบับที่ 2

ประกาศความเสี่ยง

แมกนาโฟเลต^®จัดทำเป็นวัตถุดิบโฟเลตที่ใช้งานแคลเซียม 6S-5-methyltetrahydrofolate เท่านั้น ไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษาแก่ผู้บริโภคโดยตรง การตัดสินใจเกี่ยวกับการเสริมโฟเลตควรกระทำภายใต้คำแนะนำของแพทย์หรือผู้เชี่ยวชาญด้านโภชนาการที่มีคุณสมบัติเหมาะสม ตัวละครในบทความนี้เป็นกรณีสมมติที่สร้างขึ้นเพื่อช่วยให้ผู้อ่านเข้าใจกลไกทางวิทยาศาสตร์เท่านั้น รายละเอียดทางคลินิกในเรื่องอยู่ในช่วงอ้างอิงที่พบเห็นได้ทั่วไป การตีความเชิงสาเหตุใดๆ ในบทความนี้จำกัดอยู่เพียงข้อสรุปที่ได้รับการสนับสนุนจากเอกสารที่อ้างถึงเท่านั้น และไม่ถือเป็นคำมั่นสัญญาถึงประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์