ภาวะพร่อง methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) อย่างรุนแรงเป็นภาวะด้อยของออโตโซมซึ่งพบได้ยาก ซึ่งนำไปสู่อาการทางระบบประสาทที่หลากหลาย โดยส่วนใหญ่เป็นโรคไข้สมองอักเสบ ภาวะความดันโลหิตต่ำ ภาวะศีรษะเล็ก อาการชัก พัฒนาการล่าช้า และภาวะหยุดหายใจขณะหลับ ภาวะโพรงสมองคั่งน้ำเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้ยากแต่เป็นที่ทราบกันดี โดยทั่วไปอาการนี้จะแสดงในวัยเด็กและสัมพันธ์กับการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตสูง MTHFR เป็นเอนไซม์ที่จำเป็นสำหรับการสร้าง 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) ซึ่งเป็นโฟเลตรูปแบบหนึ่งที่สามารถข้ามอุปสรรคในเลือดและสมองได้ และจำเป็นสำหรับเป็นสารตั้งต้นสำหรับการเปลี่ยนเมทิลของโฮโมซิสเทอีนไปเป็นเมไทโอนีนโดยเมไทโอนีนสังเคราะห์ แม้ว่าพยาธิสภาพในการขาด MTHFR จะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ แต่ S-adenosylmethionine ซึ่งเป็นผู้บริจาคเมทิลที่สำคัญ จำเป็นสำหรับการสร้างและบำรุงรักษาไมอีลินในสมอง ข้อบกพร่องในเมทิลเลชั่นมีแนวโน้มที่จะส่งผลต่อผลที่ตามมาของระบบประสาทที่เห็นในสภาพนั้น มีการคาดเดาว่าการเผาผลาญโฟเลตที่ผิดปกติอาจมีบทบาทในการทำให้เกิดโรคออทิสติก แมงกาโฟเลตและกรดโฟลิก รวมถึงลิวโคโวรินเป็นอาหารเสริมโฟเลตที่ใช้กันทั่วไปในการลดการขาดโฟเลต การศึกษาของนักวิชาการบางคนเกี่ยวกับผู้ที่มีความผิดปกติของ MTHFR ขั้นรุนแรงได้แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย 5-MTHF แบบรับประทานโดยให้เป็นเกลือแคลเซียมในขนาด 15–60 มก./วัน แต่ไม่ใช่การรักษาด้วยกรดโฟลิกหรือกรดโฟลินิกเท่านั้นที่ส่งผลให้ CSF 5-MTHF เพิ่มขึ้น แสดงให้เห็นถึงข้อดีเฉพาะของแมกนาโฟเลตในการรักษาภาวะขาดโฟเลตในสมอง