หลังจากประสบความสำเร็จในการรักษาภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษาในผู้ป่วยที่ขาดยาเตตระไฮโดรไบโอปเทอรินจากน้ำไขสันหลัง (CSF) ร่วมกับซาโพรพเทอริน ผู้วิจัยได้ค้นหาสิ่งนี้และความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมอื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นในผู้ป่วย 33 รายที่เป็นโรคภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา.

การศึกษาพบว่าสัดส่วนที่สูงมากของวัยรุ่นและผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาวที่มีภาวะซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษาที่ได้รับการบันทึกไว้อย่างดี มีความผิดปกติของสารเมตาโบไลต์ของ CSF บางประเภท และความผิดปกติที่พบบ่อยที่สุดคือโฟเลตในซีรั่มปกติและระดับ L-5-methylfolate ต่ำบ่งบอกถึงการขาดดุลการทำงานในรูปแบบโฟเลตที่ใช้งานซึ่งเกี่ยวข้องกับการผลิตสารสื่อประสาทโมโนเอมีนที่ดูเหมือนจะเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับภาวะซึมเศร้า
จากนั้นนักวิจัยได้ปฏิบัติต่อผู้ป่วยเหล่านี้ในลักษณะ open label และพบหลักฐานบางอย่างที่บ่งชี้ว่าการกลับคืนสู่ภาวะบกพร่องที่เห็นได้ชัดนี้ทำให้ภาวะซึมเศร้าดีขึ้น